Mê Thảo Thời Vang Bóng lấy bối cảnh là một làng quê Việt Nam thời Pháp thuộc khoảng thập niên 1920 và câu chuyện xảy ra tại Mê Thảo, một thôn ấp hẻo lánh miền Trung du Bắc Bộ, chuyên nghề nuôi tằm dệt tơ. Chủ ấp tên Nguyễn chuẩn bị đám cưới người yêu, nhưng cô dâu chết trong một tai nạn xe hơi. Từ đó, Nguyễn căm hận tất cả những gì thuộc về thế giới văn minh và sống chìm đắm trong hoang tưởng và men rượu, sùng bái hình tượng người yêu quá cố, bỏ bê công việc. Tam, người quản lý trang trại, nguyên can án ngộ sát, được chủ ấp bao che, nên biết ơn và hết lòng phò tá. Tam muốn Nguyễn tìm lại được lẽ sống qua tiếng đàn giọng hát và đi tìm Tơ, người tri âm tri kỷ của mình để mong tiếng hát của cô cứu mạng Nguyễn. Nhưng Tơ chỉ hát khi ai đàn cây đàn có ma của chồng cô, mà theo lời nguyền ai đàn cũng sẽ chết. Tam chấp nhận cơ nguy, để cứu ân nhân là Nguyễn. Sau khi đàn, ngón tay nhỏ máu trên từng phím tơ, Tam xuất huyết và chết gục trên cây đàn. Nguyễn tuyệt vọng, nhảy vào lửa tự sát trước cái nhìn bất lực của cô Cam, người ở trong nhà Nguyễn lặng lẽ yêu ông chủ và chịu nhiều đau khổ.